摘要成纖維細(xì)胞是瘢痕形成的效應(yīng)細(xì)胞，瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕成纖維細(xì)胞存著廣泛的異質(zhì)性。成纖維細(xì)胞膠原合成增加、降解減少導(dǎo)致病理性瘢痕中膠原過(guò)度積聚。成纖維細(xì)胞的增殖異常是病理性瘢痕過(guò)度增生和持續(xù)存的主要...... 摘要成纖維細(xì)胞是瘢痕形成的效應(yīng)細(xì)胞，瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕成纖維細(xì)胞存著廣泛的異質(zhì)性。成纖維細(xì)胞膠原合成增加、降解減少導(dǎo)致病理性瘢痕中膠原過(guò)度積聚。成纖維細(xì)胞的增殖異常是病理性瘢痕過(guò)度增生和持續(xù)存的主要原因。成纖維細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子等因素反應(yīng)性有明顯異常。肥厚性瘢痕的收縮和成纖維細(xì)胞的異質(zhì)性有直接關(guān)系。
瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕是真皮損傷后組織異常修復(fù)的結(jié)果。因有別于正常傷口愈合所形成的瘢痕，被稱為病理性瘢痕。臨床上，肥厚性瘢痕不超過(guò)原損傷范圍，且有自行消退的趨勢(shì)；瘢痕疙瘩則超原損傷范圍，難以自然消退。然而，由于瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕無(wú)論在臨床或組織病理學(xué)上都有一定相似性，有時(shí)也難以截然區(qū)分。二者的發(fā)病機(jī)理尚不清楚，組織學(xué)上以纖維細(xì)胞的過(guò)度增生和細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度聚集為特征。成纖維細(xì)胞是瘢痕形成的效應(yīng)細(xì)胞，是研究的重點(diǎn)所在?，F(xiàn)就病理性瘢痕中成纖維細(xì)胞的研究現(xiàn)狀作一綜述。
　　一、成纖維細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)代謝異常
　　細(xì)胞外基質(zhì)包括膠原和纖維粘連蛋白（ fN），氨基聚糖等成份。在正常情況下，細(xì)胞外基質(zhì)的合成和分解的動(dòng)態(tài)平衡維持著細(xì)胞外基質(zhì)的相對(duì)穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)，病理性瘢痕中成纖維細(xì)胞外基質(zhì)存在明顯的合成增加和降解不足。
　　（一）膠原的合成分解：膠原是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成份。肥厚性瘢痕組織內(nèi)Ⅰ、Ⅲ型膠原 mRNA表達(dá)增強(qiáng)，染色部位主要位于真皮淺層的纖維結(jié)節(jié)[1]。瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞所產(chǎn)生的Ⅰ/Ⅲ型膠原的比率顯著高于肥厚性瘢痕和正常皮膚成纖維細(xì)胞，升高程度與Ⅰ型（α1）前膠原 mRNA的表達(dá)水平相當(dāng)。正常情況下，至少有轉(zhuǎn)錄前和轉(zhuǎn)錄后兩種機(jī)制調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞Ⅰ型膠原合成，在肥厚性瘢痕，只有轉(zhuǎn)錄后機(jī)制能減少Ⅰ型前膠原 mRNA的表達(dá)增加，而在瘢痕疙瘩，轉(zhuǎn)錄前、后皆無(wú)有效的機(jī)制下調(diào)Ⅰ型膠原的合成，這可能是瘢痕疙瘩難以自行消退的原因之一[2]。瘢痕組織內(nèi)部不同區(qū)域的成纖維細(xì)胞膠原合成能力也有差別，膠原合成增加的成纖維細(xì)胞主要位于肥厚性瘢痕邊緣區(qū)域，而瘢痕組織中央的成纖維細(xì)胞膠原水平正常[3]。
　　膠原降解減少是膠原過(guò)度聚集的另一主要原因。體外細(xì)胞培養(yǎng)證實(shí)，肥厚性瘢痕成纖維細(xì)胞膠原酶活性較正常成纖維細(xì)胞明顯降低，膠原酶 mRNA達(dá)也減少[4]。在肥厚性瘢痕不同區(qū)域的成纖維細(xì)胞膠原酶 mRNA下降水平也不盡相同，瘢痕組織中央部分者下降25%，邊緣部分下降45%，外周圍部分僅下降84%，這是否也說(shuō)明隨著瘢痕的成熟，成纖維細(xì)胞膠原酶的表達(dá)也在逐漸恢復(fù)正常？對(duì)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞對(duì)膠原明膠的降解作用明顯減弱，而且可能是瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞具有高尿激酶纖溶酶原有激活因子（ uPA）和低纖溶酶原激活抑制因子-1（ pAI-1）的結(jié)果[5]。
　?。ǘ?fN及氨基聚糖：瘢痕疙瘩的細(xì)胞外基質(zhì)成份的過(guò)度聚集，其中有一種成份為 fN。從蛋白質(zhì)和基因水平上皆證實(shí)了瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的 fN產(chǎn)生量顯著高于正常真皮成纖維細(xì)胞。 sible等人瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞核中提取出一種蛋白，該蛋白能和人 fN啟動(dòng)子形成一種特異的復(fù)合體，而正常皮膚和正常瘢痕無(wú)此現(xiàn)象，該復(fù)合體的形成和 fN的基因過(guò)度表達(dá)有關(guān)[6]。氨基聚糖是細(xì)胞外基質(zhì)的另一重要組成成份，據(jù)推測(cè)其可能對(duì)定位細(xì)胞因子（如 tGF-β）有一定作用。瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕組織氨基聚糖含量皆高于正常皮膚。透明質(zhì)酸是廣泛存在于細(xì)胞表面的氨基聚糖，研究發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩組織中透明質(zhì)酸含量及瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞透明質(zhì)酸的產(chǎn)生量皆顯著高于正常對(duì)照，但瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞透明質(zhì)酸受體的密度與正常比無(wú)明顯的區(qū)別，說(shuō)明透明質(zhì)酸的增加并非是由于受體介導(dǎo)的降解減少，而是由于成纖維細(xì)胞合成增加所致[7]。
　　二、成纖維細(xì)胞與細(xì)胞因子
　　細(xì)胞因子對(duì)成纖維細(xì)胞的功能有著廣泛的影響，可能在病理性瘢痕的形成中起著重要作用，是近年研究的熱點(diǎn)之一。
　?。ㄒ唬┺D(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（ tGF-β）： tGF-β是和組織纖維化關(guān)系最密切的細(xì)胞因子之一。在肥厚性瘢痕組織中，成纖維細(xì)胞Ⅰ、Ⅲ型前膠原 mRNA表達(dá)增強(qiáng)的同時(shí)， tGF-β mRNA陽(yáng)性的成纖維細(xì)胞明顯增加，而正常對(duì)照成纖維細(xì)胞 mRNA及蛋白表達(dá)皆陰性。說(shuō)明肥厚性瘢痕成纖維細(xì)胞產(chǎn)生和表達(dá)Ⅰ、Ⅲ型膠原 mRNA，可能受 tGF-β的旁分泌和自分泌途徑的調(diào)節(jié)。 schmid等用免疫組化和原位雜交的方法檢測(cè)了 tGF-βⅠ、Ⅱ型受體在正常皮膚、肥厚性瘢痕及傷口愈合各階段組織中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)在正常皮膚僅少數(shù)真皮成纖維細(xì)胞有表達(dá)，傷口愈合形成的肉芽組織成纖維細(xì)胞可見強(qiáng)表達(dá)，在手術(shù)切口正常愈合的肉芽組織成纖維細(xì)胞中表達(dá)稍弱，但在傷后形成的肥厚性瘢痕成纖維細(xì)胞胞仍有高強(qiáng)度的表達(dá)。此結(jié)果說(shuō)明，傷口愈合過(guò)程中有一群對(duì) tGF-β敏感的成纖維細(xì)胞在傷口部位的聚集，肥厚性瘢痕的形成和在肉芽組織期成纖維細(xì)胞 tGF-βⅠ、Ⅱ型受體過(guò)度表達(dá)未能正常消退，而是持續(xù)表達(dá)有關(guān)[8]。
　?。ǘ┮葝u素樣生長(zhǎng)因子-1（1GF-1）： iGF-1是強(qiáng)效成纖維細(xì)胞有絲分裂源，并能減少膠原酶 mRNA的表達(dá)，增加Ⅰ、Ⅲ型膠原 mRNA的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)肥厚性瘢痕組織 iGF-1的表達(dá)較正常真皮高出77.5%， iGF-1處理的肥厚性瘢痕成纖維細(xì)胞的膠原酶 mRNA及其活性明顯減弱，由此說(shuō)明 iGF-1對(duì)膠原酶和其活性的誘導(dǎo)抑制可能是 iGF-1促進(jìn)肥厚性瘢痕增生的機(jī)制之一[9]。
　　（三）結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（ cTCF）： cTCF是由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的多肽類細(xì)胞因子，呈現(xiàn)血小板衍生的生長(zhǎng)因子樣活性。 cTGF被認(rèn)為在創(chuàng)傷修復(fù)期組織再生中起著重要的作用。利用原位雜交的方法研究發(fā)現(xiàn)， cTGF mRNA在瘢痕疙瘩組織的成纖維細(xì)胞呈彌漫性表達(dá)，特別是在邊緣擴(kuò)展生長(zhǎng)區(qū)，而肥厚性瘢痕組織中纖維損害區(qū)僅有部分陽(yáng)性信號(hào)[10]。
　?。ㄋ模┭“逖苌纳L(zhǎng)因子（ pDGF）： pDGF通過(guò)對(duì)成纖維細(xì)胞的促分裂增殖、趨化及刺激纖維粘連蛋白合成等作用參與創(chuàng)傷修復(fù)，對(duì)膠原合成、分解也有一定的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn) pDGF對(duì)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的趨化性、促分裂反應(yīng)皆高于正常人皮膚成纖維細(xì)胞。瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞 pDGF受體水平高出正常者4～5倍，瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞對(duì) pDGF的高反應(yīng)性可能是 pDGF受體水平升高所介導(dǎo)[11]。
　?。ㄎ澹└蓴_素（ iNF）：據(jù)報(bào)道 iNF能抑制成纖維細(xì)胞增生和膠原合成。臨床研究發(fā)現(xiàn)， iNF-γ對(duì)肥厚性瘢痕有治療作用，表現(xiàn)在能減輕癥狀，使病變體積變小。免疫熒光檢查及體外細(xì)胞培養(yǎng)皆發(fā)現(xiàn)，干擾素-γ能使肥厚性瘢痕肌成纖維細(xì)胞的α平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)減弱，但此研究究尚缺少必要的對(duì)照[12]。
　　三、成纖維細(xì)胞對(duì)其它因素的反應(yīng)性
　　myles等觀察了佛波醇（ pMA）對(duì)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn) pMA對(duì)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用減弱。 pMA是蛋白激酶 c的抑制劑，說(shuō)明蛋白激酶 c同功酶或其它 pMA結(jié)合分子的表達(dá)變化可能和瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)異常有關(guān)[13]。 zhou等研究發(fā)現(xiàn) pGE1能明顯增加肥厚性瘢痕成纖維細(xì)胞培養(yǎng)上清中Ⅰ型膠原酶和 iL-8的水平，說(shuō)明 pGE1能通過(guò)增加Ⅰ型膠原酶的活性，預(yù)防肥厚性瘢痕的形成[14]。組胺能增加瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞Ⅰ型膠原羧基末端多肽（ pICP）的產(chǎn)生，說(shuō)明組胺在瘢痕疙瘩的發(fā)生中可能起一定作用?？惯^(guò)敏藥物肉桂氨茴酸（ tranilast,N-3,4-dimethoxycinnamoyl）,能較正常成纖維細(xì)胞更明顯的抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞膠原合成[15]。
　　四、成纖維細(xì)胞的收縮特性與肌成纖維細(xì)胞
　　肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩的臨床區(qū)別之一是肥厚性瘢痕有激惹性瘢痕收縮現(xiàn)象，而瘢痕疙瘩則無(wú)。成纖維細(xì)胞的收縮是瘢痕收縮的基礎(chǔ)。 younai等利用膠原凝膠網(wǎng)結(jié)締組織模型，分析了病理性瘢痕成纖維細(xì)胞的收縮能力，并利用免疫熒光和透射電鏡分析了結(jié)締組織模型的收縮機(jī)制，結(jié)果顯示，和正常皮膚成纖維細(xì)胞相比，來(lái)源于肥厚性瘢痕的成纖維細(xì)胞在結(jié)締組織模型中具有更強(qiáng)的收縮能力和較短的的延遲相，但瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的基礎(chǔ)收縮能力和正常皮膚成纖維細(xì)胞相當(dāng)[16]。組織學(xué)上，只有肥厚性瘢痕結(jié)節(jié)含有肌成纖維細(xì)胞，所以肌成纖維細(xì)胞被認(rèn)為與肥厚性瘢痕的收縮有密切聯(lián)系。肌成纖維細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)行征介于成纖維細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞之間，免疫組化及免疫電鏡顯著其表達(dá)α平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）。而在體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞，肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩表達(dá)相似量的α平滑肌肌動(dòng)蛋白，說(shuō)明這種蛋白的表達(dá)是受體內(nèi)微環(huán)境的影響[17]。
　　綜上所述，瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕成纖維細(xì)胞存在著廣泛的異質(zhì)性，成纖維細(xì)胞膠原合成增加、降解減少導(dǎo)致病理性瘢痕中膠原過(guò)度聚集，成纖維細(xì)胞的異常增殖是病理性瘢痕過(guò)度增生和持續(xù)存在的主要原因。成纖維細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子等因素反應(yīng)性有明顯異常，肥厚性瘢痕的收縮性和成纖維細(xì)胞的明顯異常，肥厚性瘢痕的收縮性和成纖維細(xì)胞的異質(zhì)性有直接關(guān)系。病理性瘢痕成纖維細(xì)胞異質(zhì)性的根本原因還有待研究，對(duì)病理性瘢痕成纖維細(xì)胞生物學(xué)特性的進(jìn)一步深入研究，不但有助于明了病理性瘢痕的發(fā)病機(jī)理，還為該病的臨床治療提供了一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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